Ο Γενικός Γραμματέας της Ευρωπαϊκής Επιτροπής των Περιφερειών έχει τη γενική ευθύνη για την προετοιμασία των διαδικασιών και την εκτέλεση των αποφάσεων που λαμβάνουν τα καταστατικά όργανα: η Σύνοδος Ολομέλειας, το Προεδρείο, η Διάσκεψη των Προέδρων και ο ίδιος ο Πρόεδρος. Ως επικεφαλής της γραμματείας, επιβλέπει την παροχή υποστήριξης στα μέλη που εκπροσωπούν τους άνω του ενός εκατομμυρίου εκλεγμένους τοπικούς και περιφερειακούς πολιτικούς σε ολόκληρη την ΕΕ.
Ο Γενικός Γραμματέας επικουρεί επίσης τον Πρόεδρο για την εκπροσώπηση των συμφερόντων της ΕτΠ στα άλλα όργανα και τους οργανισμούς της ΕΕ, παράλληλα με τη διαχείριση της καθημερινής λειτουργίας της διοίκησης, των υπηρεσιών προς τα μέλη, του πολιτικού έργου, του προϋπολογισμού και της επικοινωνίας.